Wissenschaftler der Universität Salzburg entschlüsselten mit einem internationalen Forscherteam einen Mechanismus, der die Abwehr von freien Sauerstoff-Radikalen mit dem Energie-Stoffwechsel koordiniert. Diese Untersuchungen entstammen dem noch jungen Fachgebiet der Systembiologie und wurden in der Fachzeitschrift Cell Metabolism veröffentlicht.

Foto: Nana-Maria Grüning vom Max Planck Institut in Berlin, Mark Rinnerthaler und Universitätsprofessor Michael Breitenbach vom Fachbereich Zellbiologie der Universität Salzburg arbeiteten an dem Zellstoffwechsel-Projekt. | © Andreas Kolarik

Eine aktuelle Grundlagenstudie, an der der Fachbereich Zellbiologie der Universität Salzburg unter der Leitung von Michael Breitenbach beteiligt war, belegt einen neuen Regulationsmechanismus im zellulären Stoffwechsel. Zellen eines komplexen Organismus wie die des Menschen sind eigenständige und selbst erhaltende Systeme, die Nährstoffe aufnehmen können. Durch die Zellatmung wird Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP) erzeugt. Als Nebenprodukt entstehen jedoch auch freie Sauerstoffradikale (ROS). Diese können Zellbestandteile oxidieren und somit beschädigen. Deshalb besitzt die Zelle Abwehrmechanismen, die freie Radikale neutralisieren und abbauen können. Nana-Maria Grüning, Erstautorin der Studie und Forscherin am Max Planck Institut für Molekulare Genetik in Berlin, untersuchte Stoffwechselwege in Hefezellen sowie deren Umleitungen unter geänderten Bedingungen. Die Leitung dieses Projektes lag in den Händen des Max-Planck Forschers Markus Ralser. „Der Ausgangspunkt für meine Arbeit war, dass wir nicht wussten, wie das Enzym Pyruvatkinase (PYK) die Zellatmung reguliert. Aber es war bekannt, dass es eine wichtige Rolle in der Atmungsaktivität von Krebszellen spielt. Wir wollten herausfinden, welche Konsequenzen eine sich ändernde Aktivität dieses Enzyms auf den Stoffwechsel hat. Wir konnten belegen, dass Hefezellen viel mehr atmen, wenn sie wenig PYK-Aktivität haben. Es kommt gleichzeitig aber auch zu anderen Veränderungen des Stoffwechsels, die Zellen dabei helfen, die in der Atmung entstehenden oxidierenden Substanzen zu neutralisieren und sich selbst vor Schäden zu schützen. Das war völlig neu und hat uns selbst sehr überrascht“, so die junge Forscherin.

Veränderter Fluss der Metabolite stabilisiert Stoffwechsel

Die herausragende Leistung der Arbeitsgruppe ist die Erkenntnis, dass die Regulation des Energeistoffwechsels (Atmung) und des Redoxstoffwechsels (ROS-Neutralisierung) synchron ablaufen und die Zelle durch veränderte Metabolitflüsse ihren Stoffwechsel auf schnelle und effiziente Weise selbst stabil hält. Ihre Geschwindigkeit der Anpassung an wechselnde Bedingungen ist maßgeblich für ihr Überleben. „Würde die Reaktion der Zelle nur über die Genaktivierung, also die Transkription gehen, würde das viel zu lange dauern. Der schnellere Weg ist rein auf Enzym- und Metabolitebene“, ergänzt Grüning. Zur Zeit sind die geschilderten Ergebnisse Teil der Grundlagenforschung, in Zukunft wird es vielleicht möglich sein, den Mechanismus zu unterbinden, der Krebszellen ein schnelles Wachstum ermöglicht.

Universität Salzburg steuerte Methoden bei

Heute sieht man von dem in den letzten Jahren fast selbstverständlich angenommenen Bild – aus Transkripten, Genen oder Proteinen alles ableiten zu können – ab. Michael Breitenbach steuerte gemeinsam mit seinem Kollegen Mark Rinnerthaler verschiedene Methoden zu dieser Studie bei, wie der Universitätsprofessor erklärt: „Wir haben uns hier mit Sauerstoff-Messungen, der Färbung freier Radikale und der Visualisierung von Zellschäden befasst. Kernpunkt der Studie ist, dass sich der zentrale Teil des Intermediär-Stoffwechsels als recht dynamischer Prozess präsentiert. Tritt oxidativer Stress auf, werden Metabolite von der Glycolyse über den Pentosephosphatweg umgeleitet. Dadurch entsteht unter anderem Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH). Das ist einer der Kernmetaboliten, um oxidativen Stress abzuwehren.“ Zu oxidativem Stress kommt es, wenn durch die Zellatmung mehr freie Radikale entstehen als abgebaut werden können. Dies führt zu einem Ungleichgewicht von oxidierenden und reduzierenden Substanzen und schädigt verschiedenste Zellkomponenten. Sogenannte antioxidative Enzyme sind dafür verantwortlich, die freien Radikale zu neutralisieren. Diese brauchen jedoch Co-Faktoren für ihre Arbeit, die engergieaufwändig vom Stoffwechsel bereitgestellt werden müssen.

Neu: Metabolomik

Unter dem in der Wissenschaft relativ neuen Begriff der Metabolomik versteht man die gesamte Analytik aller niedermolekularen Verbindungen, die an der Zellphysiologie beteiligt sind oder auf deren Funktion Einfluss nehmen. Die erst seit kurzem entwickelten Methoden ermöglichen, gleichzeitig verschiedene Metabolite ansehen zu können, um ihre Konzentration festzustellen. Mit Hilfe mathematischer Modelle wird ein Bild der Zelle erstellt, um beispielsweise Reaktionen der Zelle auf Stress zu simulieren – was ändert sich, wenn die Zelle unter Hitze- oder osmotischem Stress steht? Unterschiedliche Zellaufschlussmethoden wie durch Chemikalien oder Kälte haben zum Ziel, Enzyme, die Metabolite umsetzen, zu inaktivieren.

Systembiologie: Der Organismus als System

Die Systembiologie versucht, den Organismus als System zu verstehen. Wurden früher einzelne Teile wie Gene, Transkripte oder Proteine untersucht, geht der Blick heute über alle Ebenen. Das geschieht unter anderem durch Computermodelle oder Metabolomik als Grundlage. „Zu sehen, was alles zusammenhängt, ist extrem schwierig und wurde erst durch die Entwicklungen neuer Messmethoden und dem Einsatz von Computersimulationen möglich. Man versucht jetzt, große Datensätze, wie sie beispielsweise in der Metabolomik gewonnen werden, als Grundlage für Computermodelle zu nutzen und so Erkenntnisse über biologische Vorgänge zu gewinnen. In der Systembiologie untersucht man die einzelnen Ebenen und versucht, Verknüpfungspunkte zu finden“, so Grüning.

Kontakt

Universität Salzburg

Hellbrunnerstraße 34, 5020 Salzburg

o.Prof. Dr. Michael Breitenbach

Leiter Fachbereich Zellbiologie

Tel. +43 662 8044-5786