Tasmanische Teufel: Forschung zu übertragbarem Krebs und seinen Anpassungsstrategien

Zwei übertragbare Krebsarten, Devil Facial Tumour 1 (DFT1) und Devil Facial Tumour 2 (DFT2), haben zu einem erheblichen Rückgang der Tasmanischen Teufelpopulation geführt. DFT1 wird durch ERBB verursacht, während DFT2 durch PDGFRA verursacht wird, beides Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinasen. Wir zeigen, dass DFT-Krebszellen unterschiedliche Kinase-Phosphorylierungsprofile aufweisen, die ihre Reaktionen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren bestimmen. Bei langfristiger Behandlung entwickeln beide DFT-Zelllinien eine Resistenz, wobei DFT1-Zellen der ERBB-Hemmung schnell entgehen, ohne dass es zu größeren Veränderungen der DNA-Kopienzahl oder signifikanten Veränderungen der Phosphorylierung kommt, was auf Signalplastizität und die Beteiligung alternativer onkogener Treiber hindeutet. Im Gegensatz dazu zeigen DFT2-Zellen eine verlangsamte Entwicklung einer Resistenz gegen Imatinib, einen selektiven Tyrosinkinase-Inhibitor mit bekannter Aktivität gegen PDGFRs. Darüber hinaus geht die Resistenz der DFT2-Zellen mit Veränderungen der DNA-Kopienzahl und einer Aktivierung der ERBB- und JAK/STAT-Signalübertragung mit einer Herunterregulierung von MHCI einher, was der Signalübertragung von DFT1 ähnelt. Die doppelte Zielgerichtete Hemmung von ERBB und PDGFR zeigt synergistische Effekte in DFT1 und kann das Entstehen von Resistenzen verhindern. Diese Erkenntnisse liefern wichtige Einblicke in die Anpassungsfähigkeit übertragbarer Krebsarten und liefern Informationen für Konservierungsstrategien. Darüber hinaus verdeutlichen sie allgemeinere Prinzipien der Kinase-gesteuerten Resistenz, die für menschliche Krebsarten mit hoher Signalwegplastizität relevant sind.

Die Publikation ist ab sofort  online.