ADAM17 im Tumormikromilieu als Schlüsselregulator von Brustkrebswachstum und -metastasierung

Brustkrebs ist bei Frauen mit großem Abstand die am häufigsten diagnostizierte Tumorart und weist zugleich die höchste Sterblichkeitsrate auf. Eine reduzierte oder sogar fehlende Expression von Sexualhormonrezeptoren führt bei Brustkrebs weiterhin zu einer mäßigen bis schlechten Prognose. Ein detaillierteres Verständnis des Tumormikromilieus bei Brustkrebs ist daher entscheidend, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Abhängig vom Tumormikromilieu finden sich in Brusttumoren erschöpfte T-Lymphozyten mit starker Expression von Immun-Checkpoint-Molekülen wie PD1. Allerdings zeigen Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-PD1-Antikörper bei Brustkrebs nur eine begrenzte Wirksamkeit. A Disintegrin and Metalloprotease (ADAM) 17 wirkt als molekulare Schere, die Proteine von der Zelloberfläche abspalten kann. ADAM17 kann somit eine Vielzahl interzellulärer Signalprozesse regulieren. Diese Regulation ist jedoch bislang nicht systematisch charakterisiert worden. ADAM17 wird im Tumormikromilieu von Brustkrebs exprimiert und korreliert mit der Erschöpfung tumordirektiver T-Lymphozyten. In früheren Projekten konnten wir zeigen, dass die Expression von ADAM17 in Zellen der Blutgefäße die Metastasierung von Lungen- und Hauttumoren fördert. Im Projekt „ADAM17 im Mikromilieu als Regulator von Brustkrebs“ werden wir die Rolle von ADAM17 in Zellen der Blutgefäße, T-Lymphozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen untersuchen. Mithilfe geeigneter Brustkrebs-Mausmodelle werden wir erforschen, wie ADAM17 und ADAM17-regulierte Signalwege eine effiziente, tumorzielgerichtete Immunantwort verhindern. Zudem werden wir analysieren, wie ADAM17 in Blutgefäßzellen die Metastasierung von Brustkrebs beeinflusst. In Zusammenarbeit mit klinischen Brustkrebsspezialistinnen und -spezialisten aus Salzburg, Jena und Kiel werden wir operativ entferntes Gewebe von Brustkrebspatientinnen mit modernsten histologischen Methoden untersuchen und ermitteln, welche ADAM17-vermittelten Signalwege den klinischen Verlauf von Brustkrebs beeinflussen. Darüber hinaus werden wir experimentell prüfen, ob eine präzise pharmakologische Hemmung von ADAM17 eine neue therapeutische Option für Brustkrebs darstellt. Mit unserem Projekt erhoffen wir uns wertvolle Einblicke in die molekularen Mechanismen, durch die Brusttumoren der Immunantwort des Körpers entgehen können. Wir hoffen, zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für die effiziente Behandlung von Brustkrebs beitragen zu können.

Dieses Projekt wird gefördert durch:

Grant-DOI:  10.55776/PAT5136024

Doktorandin in diesem Projekt: