MOLEKULARE KREBSFORSCHUNG

Onkogene Signalwege, Tumormikroumgebung, räumliche Krebsbiologie und prädiktive Biomodelle menschlicher Erkrankungen

Krebsentstehung und Therapieresistenz werden durch das Zusammenspiel onkogener Signalwege in malignen Zellen mit ihrer Gewebemikroumgebung bestimmt. Krebszellen kommunizieren mit Immun-, Stroma- und Gefäßzellen, der extrazellulären Matrix sowie spezialisierten Gewebenischen und bilden so dynamische Tumorökosysteme, die Tumorprogression, Metastasierung und das Ansprechen auf Therapien beeinflussen. Die Arbeitsgruppe Molekulare Krebsforschung untersucht diese Mechanismen in soliden und hämatologischen Tumorerkrankungen, mit Schwerpunkten auf Leukämien und myeloischen Neoplasien, gastrointestinalen Tumoren und Metastasen sowie Hautkrebs. Unser Ziel ist es, molekulare und zelluläre Abhängigkeiten zu identifizieren, die Tumorwachstum, Überleben und Therapieresistenz ermöglichen, und diese für neue therapeutische Ansätze nutzbar zu machen. Gleichzeitig entwickeln wir prädiktive Biomodelle, die die Biologie menschlicher Tumorerkrankungen möglichst realitätsnah abbilden.

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Forschungsschwerpunkte

Unsere Forschung reicht von grundlegenden Mechanismen onkogener Signalübertragung bis zu den komplexen Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und ihrer Mikroumgebung. Wir untersuchen unter anderem Hedgehog/GLI-, JAK/STAT-, EGFR- und HIPPO/YAP-Signalwege, deren Zusammenspiel sowie adhäsions-, integrin- und mikroumgebungsabhängige Signalmechanismen. Ein besonderer Schwerpunkt liegt darauf zu verstehen, wie diese Signalwege im räumlichen und zellulären Kontext des Tumors wirken. Wir untersuchen, wie Immun- und Stromazellen, Gefäßstrukturen und gewebespezifische Nischen Krebsstammzelleigenschaften, Metastasierung, Immunflucht und das Überleben unter Therapie beeinflussen. Bei hämatologischen Erkrankungen interessiert uns insbesondere, wie Leukämiezellen die Mikroumgebung von Knochenmark und lymphatischen Organen für ihr Überleben und ihre Therapieresistenz nutzen. Darüber hinaus erforschen wir, wie bakterielle Erreger ein entzündliches Gedächtnis im Gewebe auslösen und dadurch eine spätere maligne Transformation begünstigen können.

 

Moderne Krankheitsmodelle und Spatial Multi-omics

Zur Untersuchung dieser Fragestellungen kombinieren wir molekulare Krebsbiologie mit fortgeschrittenen In-vitro- und In-vivo-Modellen. Dazu gehören genetisch veränderte humane und murine Modelle, komplexe Organoid- und multizelluläre Co-Kultursysteme sowie Xenograft- und humanisierte Mausmodelle, die zentrale Eigenschaften menschlicher Tumoren und ihrer Mikroumgebung abbilden. Diese Systeme werden mit genetischen und pharmakologischen Ansätzen sowie CRISPR-basierten funktionellen Screens kombiniert. Ein zentraler Schwerpunkt ist die Entwicklung prädiktiver humaner Biomodelle als New Approach Methodologies (NAMs). Sie sollen patientenspezifische Krankheitsbiologie und Medikamentenwirkung möglichst zuverlässig vorhersagen und damit helfen, die hohe Ausfallrate in der Arzneimittelentwicklung sowie den Bedarf an Tierversuchen zu reduzieren. Parallel nutzen wir Spatial Transcriptomics, räumliche Proteomik und Metabolomik, hochmultiplexe Bildgebung und computergestützte Analysen, um Zellzustände, Zell-Zell-Interaktionen und tumorsupportive Nischen direkt im Gewebekontext zu erfassen und anschließend funktionell zu untersuchen.

 

Von Mechanismen zu neuen therapeutischen Angriffspunkten

Unser Ziel ist es, mechanistische Erkenntnisse in neue therapeutische Konzepte zu überführen. Durch die Verbindung von onkogener Signalbiologie, Tumormikroumgebung, fortgeschrittenen Krankheitsmodellen und Spatial Biology wollen wir neue Angriffspunkte identifizieren, um Tumorwachstum, Metastasierung und Therapieresistenz gezielt zu beeinflussen.

Forschungsnetzwerkaktivitäten:Unsere Arbeit ist in nationale und internationale Forschungsprogramme eingebettet, darunter EpiFlaMe, spaXio, TARGET-MPN, NuCaT, SENECA und Cancer Cluster Salzburg. Diese Programme verbinden grundlegende Krebsbiologie mit technologischer Innovation, computergestützten Ansätzen und translationaler Krebsforschung. Die Aberger-Gruppe ist Mitglied des Doktoratskollegs PLUS „Biomolecules in Health and Disease“ und Mitglied des „Center for Tumor Biology and Immunology“ der Universität Salzburg.

 

Ausgewählte Publikationen

  • Elmer, D. P., Stockmaier, G., Grund-Gröschke, S., Strobl, V., Dang, H.-H., Wiederstein, M., Licha, D., Strobl, A., Eglseer, A., Sternberg, C., Tesanovic, S., Gruber, W., Wolff, F., Moriggl, R., Risch, A., Reischl, R., Huber, C. G., Krenn, P. W., Fortelny, N., … Aberger, F. (2025). Cooperative Hedgehog/GLI and JAK/STAT signaling drives immunosuppressive tryptophan/kynurenine metabolism via synergistic induction of IDO1 in skin cancer. Cell Communication and Signaling, 23(1), 91. https://doi.org/10.1186/s12964-025-02101-6
  • Rathje, F., Sykora, M. M., Aberger, F., & Krenn, P. W. (2025). High Efficiency Lentiviral Transduction of Colon Organoids Using Reversible 2D/3D Culture Techniques. Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.), 2905, 245–254. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-4418-8_16
  • Stockmaier, G., Varkhande, S. R., Krenn, P. W., Hieu-Hoa, D., Sharma, A., Elmer, D. P., Steiner, M., Zaborsky, N., Neureiter, D., Greil, R., Horejs-Hoeck, J., Fortelny, N., Gratz, I. K., & Aberger, F. (2024). Hedgehog-Hippo pathway interactions promote T cell exclusion from the tumor microenvironment in basal cell carcinoma. BioRxiv, 2024.07.07.602398. https://doi.org/10.1101/2024.07.07.602398
  • Krenn, P.W., and Aberger, F. (2023). Targeting cancer hallmark vulnerabilities in hematologic malignancies by interfering with Hedgehog/GLI signaling. Blood. 10.1182/blood.2021014761.
  • Peer E, Aichberger SK, Vilotic F, et al. Casein Kinase 1D Encodes a Novel Drug Target in Hedgehog-GLI-Driven Cancers and Tumor-Initiating Cells Resistant to SMO Inhibition. Cancers (Basel). 2021;13(16).
  • Rathje, F., Klingler, S., and Aberger, F. (2022). Organoids for Modeling (Colorectal) Cancer in a Dish. Cancers (Basel) 14, 5416. 10.3390/cancers14215416.
  • Grund-Groschke S, Ortner D, Szenes-Nagy AB, et al. Epidermal activation of Hedgehog signaling establishes an immunosuppressive microenvironment in basal cell carcinoma by modulating skin immunity. Mol Oncol. 2020.
  • Grund-Groschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI signaling in tumor immunity – new therapeutic opportunities and clinical implications. Cell Commun Signal. 2019;17(1):172.
  • Gruber, W., Peer, E., Elmer, D.P., Sternberg, C., Tesanovic, S., Del Burgo, P., Coni, S., Canettieri, G., Neureiter, D., Bartz, R., Kohlhof, H., Vitt, D., and Aberger, F. (2018). Targeting class I histone deacetylases by the novel small molecule inhibitor 4SC-202 blocks oncogenic hedgehog-GLI signaling and overcomes smoothened inhibitor resistance. Int. J. Cancer 142, 968-975. 10.1002/ijc.31117.
  • Sternberg C, Gruber W, Eberl M, Tesanovic S, Stadler M, Elmer DP, Schlederer M, Grund S, Roos S, Wolff F, Kaur S, Mangelberger D, Lehrach H, Hache H, Wierling C, Laimer J, Lackner P, Wiederstein M, Kasper M, Risch A, Petzelbauer P, Moriggl R, Kenner L, Aberger F. Synergistic Cross-Talk of Hedgehog and Interleukin-6 Signaling Drives Growth of Basal Cell Carcinoma. International journal of cancer 2018. 10.1002/ijc.31724.
  • Gruber W, Hutzinger M, Elmer DP, Parigger T, Sternberg C, Cegielkowski L, Zaja M, Leban J, Michel S, Hamm S, Vitt D, Aberger F. DYRK1B as therapeutic target in Hedgehog/GLI-dependent cancer cells with Smoothened inhibitor resistance. Oncotarget 2016; 7(6):7134-48.
  • Kern D, Regl G, Hofbauer SW, Altenhofer P, Achatz G, Dlugosz A, Schnidar H, Greil R, Hartmann TN, Aberger F: Hedgehog/GLI and PI3K signaling in the initiation and maintenance of chronic lymphocytic leukemia. Oncogene 2015 34(42):5341-51.
  • Pencik J, Schlederer M, Gruber W, Unger C, Walker SM, Chalaris A, Marié IJ, Hassler MR, Javaheri T, Aksoy O, Blayney JK, Prutsch N, Skucha A, Herac M, Krämer OH, Mazal P, Grebien F, Egger G, Poli V, Mikulits W, Eferl R, Esterbauer H, Kennedy R, Fend F, Scharpf M, Braun M, Perner S, Levy DE, Malcolm T, Turner SD, Haitel A, Susani M, Moazzami A, Rose-John S, Aberger F, Merkel O, Moriggl R, Culig Z, Dolznig H, Kenner L. STAT3 regulated ARF expression suppresses prostate cancer metastasis. Nat Commun. 2015 Jul 22;6:7736.
  • Eberl M, Klingler S, Mangelberger D, Loipetzberger A, Damhofer H, Zoidl K, et al. Hedgehog-EGFR cooperation response genes determine the oncogenic phenotype of basal cell carcinoma and tumour-initiating pancreatic cancer cells. EMBO Mol Med 2012;4:218-33.
  • Teperino R, Amann S, Bayer M, Mcgee SL, Loipetzberger A, Connor T, et al. Hedgehog Partial Agonism Drives Warburg-like Metabolism in Muscle and Brown Fat. Cell 2012;151:414-26.
  • Schnidar H, Eberl M, Klingler S, Mangelberger D, Kasper M, Hauser-Kronberger C, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Signaling Synergizes with Hedgehog/GLI in Oncogenic Transformation via Activation of the MEK/ERK/JUN Pathway. Cancer Research 2009;69:1284-92.